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新型コロナウイルスのS1及びS2糖タンパク

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 Native Antigen社は、緊急の需要に応じて、2019年の新規コロナウイルス(SARS-CoV-2、Covid-19)の S1およびS2糖タンパク(リコンビナント)を供給しています。 これらの試薬は、基礎研究、診断薬・ワクチン開発での使用に適しています。

 これらの抗原は、完全なグリコシル化と適切なフォールディングを保証するために、 Native Antigen社独自のVirtuE(HEK293)発現システムを使用して生産されています。 NativeAntigen_SARS-CoV-2_img

コロナウイルスのスパイクタンパクについて

 細胞内への侵入し、感染を確立するコロナウイルスの能力は、そのスパイク糖タンパクとヒト細胞表面受容体との相互作用によって媒介されています。 コロナウイルススパイクタンパクは、コロナウイルスビリオンの表面から突き出ている大きな三量体のI型膜貫通タンパクです。スパイクタンパクは、 下記3つのセグメントで構成されています。それは大きな外部ドメイン(S1とS2を含む)、膜貫通アンカー、短い細胞内テールです。 [1] 外部ドメインのS1サブユニットは、その受容体結合ドメイン(RBD)を介してビリオンの宿主細胞表面受容体への結合を媒介しています。S2サブユニットは、 劇的な構造変化を受けることにより、宿主とウイルスの両方の膜と融合します。 [2]

SARS-CoV-2スパイクタンパクの構造学的研究について

 スパイクの受容体結合ドメインはコロナウイルスが宿主に対するの感染能とその指向性に関する主要な決定要因であるため、 様々な初期研究の焦点となっていました。

 SARS-CoV-2のゲノムのアラインメントによると、は約79%の配列同一性を有する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)が 人間に感染する中では最も近いウイルス種であることが示されています。 [3] SARS-CoV-2のゲノムのアラインメントは、 その最も近い人間に感染する親類が約79%の配列同一性を持つ重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)であることを示しています。 スパイクタンパクの同一性は76.47%で、RBD間の配列同一性はそれよりわずかに低い73%です。 [4] SARS-CoV-2のRBD内の193残基について、 受容体結合モチーフを含むC末端領域に大きな割合の変異が高度に蓄積されています。 [5]

 Xu氏らのグループのモデリングによると、配列の相違にもかかわらずスパイクがRBDでほぼ同一の3D構造を共有しています。 また、このことは様々なグループによるモデリングと感染性研究によって裏付けられています。 そのため、配列の相違がACE2に対するスパイクの結合親和性に大きく影響しないことが示唆されています。Wan氏らのグループによると、 SARS-CoV-2の受容体結合モチーフ(RBM)の複数の重要な残基には互換性がありますが、ヒトACE2(Asn501など)の結合には理想的ではないことが示されています。 したがって、SARS-CoV-2はヒトからヒトへの伝播が可能ですが、2002年のSARS-CoV株と比較すると、ACE2と準最適に結合するようです。 [5] ただし、この領域が高度にループしていることを考えると、バリエーションによって構造的再編成を引き起こし、ACE2との新規で、 場合によってはより強力な相互作用を可能にします。 [8] 実際にSARS-CoV-2のスパイクタンパクのN501T単一変異がACE2に対する結合親和性を大幅に高めることが示唆されており [5]、 2002-2004年のSARS流行の過程で、人間の細胞表面受容体により強固に結合するようにSARSのスパイクタンパクが変異したことを考慮すると、 これは全く起こりえないシナリオではないと思われます。

スパイクタンパクに対する免疫応答について

 スパイクタンパクは、新規コロナウイルスの治療およびワクチン開発の中心的なターゲットです [1]。 ただし、感染を予防および治療できる効果的な対策を開発するためには、SARS-CoV-2の免疫応答と防御の相関関係の特性評価が必要になります。

 コロナウイルススパイクタンパクは、強力な中和抗体およびT細胞応答の誘導に重要な役割を果たすことが知られています。 [11] 特にSARSスパイクタンパクは、主要な免疫優性を有するS1エピトープ(残基441から700)を通じて、一連の中和抗体を誘導することが判明しています。 [12] 興味深いことにRBDをターゲットとする40種類の最も強力なSARS-CoV特異中和抗体の多くが、SARS-CoV-2のスパイクタンパクに結合できないことが Tian氏らのグループにより示されています。これは、SARS-CoVとSARS-CoV-2のRBDの構造的な違いが中和抗体の交差反応性に大きな影響を与えることを示唆しており、 治療およびワクチン開発のために新規モノクローナルを同定する必要があることを示唆しています。モノクローナル抗体であるCR3022がSARS-CoV-2のスパイクにある RBDに高い親和性で結合することをTian氏らの研究では特定しました。これは、この抗体が認識するエピトープがACE2受容体結合モチーフと重複していないためと思われます。 そのため、CR3022は、SARS-CoV-2の感染の予防と治療のために、単独または他の中和抗体と組み合わせて治療薬候補として開発される可能性があります。

 中和抗体はウイルスの侵入を防ぐことができますが、体内にはCoV特異的CD4 陽性ヘルパーT細胞も必要で、これは特に感染者の肺では感染細胞を認識・殺傷し、特定の抗体を造成します。 したがって、細胞性免疫応答に関するさまざまな研究ラインも必要になります。

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References

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2750777/

2. https://jvi.asm.org/content/86/5/2856

3. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30251-8/fulltext

4. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11427-020-1637-5

5. https://jvi.asm.org/content/early/2020/01/23/JVI.00127-20.long

8. https://chemrxiv.org/articles/Learning_from_the_Past_Possible_Urgent_Prevention_and_Treatment

Options_for_Severe_Acute_Respiratory_Infections_Caused_by_2019-nCoV/11728983

11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3636424/

12. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.28.923011v1

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